Инструкция по применению БЕРЛИПРИЛ ПЛЮС (BERLIPRIL PLUS)

Таблетки светло-желтого цвета, круглые, с плоскопараллельными поверхностями, скошенной кромкой, односторонней насечкой для деления.

1 таб. эналаприла малеат 10 мг гидрохлоротиазид 25 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния гидроксикарбонат (магния карбонат основной легкий), желатин, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), кремния диоксид высокодисперсный, магния стеарат (растительный), железа оксид (Е172).

10 шт. - блистеры (3) - коробки картонные.10 шт. - блистеры (2) - коробки картонные.10 шт. - блистеры (5) - коробки картонные.10 шт. - блистеры (10) - коробки картонные.

Фармакологическое действие

Берлиприл ® ПЛЮС является комбинированным препаратом, в состав которого входит ингибитор АПФ - эналаприл, и гипотензивный диуретик - гидрохлортиазид.

Эналаприла малеат представляет собой соль малеиновой кислоты и эналаприла, производного двух аминокислот - L-аланина и L-пролина.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) относится к пептидил-дипептидазам и катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, обладающий вазопрессорным действием. После всасывания эналаприл гидролизуется с образованием эналаприлата, который в свою очередь ингибирует АПФ. Это приводит к уменьшению плазменной концентрации ангиотензина II с последующим увеличением активности ренина в плазме (в следствие блокирования механизма отрицательной обратной связи с высвобождением ренина) и уменьшением секреции альдостерона.

По своей структуре АПФ не отличается от кининазы II. Таким образом, эналаприл может также блокировать распад брадикинина, мощного вазодилататора. Однако клиническое значение данного эффекта еще не выяснено.

Гипотензивный эффект эналаприла в первую очередь связан с подавлением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, однако препарат снижает АД даже у пациентов с низкорениновой формой гипертензии.

Введение эналаприла пациентам с артериальной гипертензией сопровождается уменьшением давления в положении лежа и стоя без существенного увеличения ЧСС.

В редких случаях это сопровождается ортостатической гипотонией. У некоторых пациентов оптимальное снижение АД наступает только через несколько недель лечения. Внезапное прерывание терапии не сопровождается резким повышением АД.

Достаточное подавление активности АПФ обычно наблюдается через 2-4 ч после однократного приема эналаприла внутрь. Гипотензивный эффект проявляется уже в течение часа после приема, но максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 ч. Продолжительность эффекта препарата зависит от его дозы. Однако при введении в рекомендованных дозах гипотензивные и гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 ч.

При оценке гемодинамики у пациентов с первичной артериальной гипертензией снижение АД сопровождалось уменьшением сопротивления периферических сосудов и увеличением сердечного выброса с минимальными изменениями ЧСС. После введения эналаприла наблюдалось усиление почечного кровотока, тогда как скорость клубочковой фильтрации оставалась неизменной. Признаков задержки натрия или воды при лечении эналаприлом не отмечено. Однако у пациентов с исходно низкой скоростью клубочковой фильтрации данный показатель может возрастать на фоне лечения.

В краткосрочных клинических исследованиях на пациентах с нарушением функции почек и сопутствующим сахарным диабетом или без него наблюдалось уменьшение альбуминурии, протеинурии и экскреции IgG с мочой после введения эналаприла.

При сочетании с диуретиками тиазидового ряда гипотензивный эффект эналаприла усиливается. Эналаприл может предотвращать или уменьшать выраженность гипокалиемии, связанной с применением диуретиков тиазидового ряда.

Гидрохлортиазид относится к диуретикам тиазидового ряда и оказывает мочегонное действие за счет подавления реабсорбции натрия в кортикальном сегменте почечных канальцев. Он усиливает экскрецию натрия и хлора и, в меньшей степени, калия и магния, увеличивая объем мочи и способствуя снижению АД.

Мочегонный эффект препарата обычно проявляется через 2 ч после приема, достигает максимума через 4 ч и сохраняется на протяжении 12 ч. По достижении определенной дозы терапевтический эффект диуретиков тиазидового ряда перестает нарастать, тогда как тяжесть нежелательных реакций увеличивается. При отсутствии эффекта увеличение дозы препарата свыше рекомендованной не дает желаемого результата и сопровождается многочисленными нежелательными реакциями.

При совместном введении эналаприда и гидрохлортиазида в клинических исследованиях наблюдалось более выраженное снижение АД, чем при монотерапии указанными препаратами.

Эналаприл может предотвращать или уменьшать выраженность гипокалиемии, связанной с применением гидрохлортиазида.

Доклинические данные по безопасности

В стандартных доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном приеме, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности специфического риска для человека установлено не было.

Фармакокинетика

После приема внутрь эналаприл быстро всасывается, и C max в сыворотке достигается в течение 1 ч. Исходя из содержания эналаприла в моче, степень его всасывания после приема внутрь в форме таблетки составляет примерно 60%. Пища не влияет на всасывание перорального эналаприла.

После всасывания эналаприл быстро и в значительных количествах гидролизуется до эналаприлата, мощного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Максимальная сывороточная концентрация эналаприлата достигается через 4 ч после приема эналаприла в форме таблетки. Эффективный T 1/2 для эналаприлата после многократного приема эналаприла составляет 11 ч. При нормальной функции почек равновесная сывороточная концентрация эналаприлата обычно достигается через 4 дня лечения.

В диапазоне терапевтических концентраций степень связывания эналаприлата с белками плазмы человека не превышает 60%.

Эналаприл не подвергается существенным метаболическим превращениям, кроме конверсии в эналаприлат.

Выводится эналаприлат, главным образом, почками. В моче определяются эналаприлат, на долю которого приходится до 40% от введенной дозы, и неизмененный эналаприл (порядка 20%).

Нарушение функции почек

Экспозиция эналаприла и эналаприлата возрастает при почечной недостаточности.

При почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 40-60 мл/мин) AUC эналаприлата в состоянии равновесия при дозе 5 мг 1 раз/сут примерно в 2 раза выше, чем при нормальной функции почек. При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) AUC возрастает приблизительно в 8 раз. У таких пациентов при многократном введении эналаприла малеата удлиняется эффективный T 1/2 эналаприлата и увеличивается время достижения состояния равновесия.

В течение 4-6 ч после перорального приема препарата в дозе 20 мг пятью женщинами в послеродовом периоде пик концентрации эналаприла в молоке матери в среднем составлял 1.7 мкг/л (диапазон пиков от 0.54 до 5.9 мкг/л). Среднее значение пиков концентрации эналаприлата составляло 1.7 мкг/л (от 1.2 до 2.3 мкг/л); пики концентрации наблюдались в разное время в течение 24 ч. Согласно данным по пиковой концентрации в грудном молоке, считается, что младенец, который питается только молоком матери, получает не более 0.16% вещества от дозы, принятой матерью и подобранной в расчете на кг массы. У женщины, принимавшей по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 месяцев, пик концентрации, составляющий 2 мкг/л, наблюдался спустя, приблизительно, 4 ч после приема препарата, а пик концентрации эналаприлата, составляющий 0.75 мкг/л - спустя, приблизительно, 9 ч после приема. При этом общее суточное содержание эналаприлата в молоке матери составило 0.63 мкг/л, а общее суточное содержание эналаприла -1.44 мкг/л. Спустя 4 ч после приема разовой дозы эналаприла, равной 5 мг, одной пациенткой и разовой дозы эналаприла, равной 10 мг, двумя пациентками, уровень содержания эналаприлата в молоке находился ниже предела обнаружения (<0.2 мкг/л); содержание эналаприла установлено не было.

После приема внутрь гидрохлортиазид достаточно быстро всасывается в объеме 80% от введенной дозы. Пища не влияет на всасываемость препарата. C max в плазме достигается через 2-5 ч. Около 50-60% гидрохлортиазида связывается с альбумином, но основная часть накапливается в эритроцитах. Средний T 1/2 составляет 5-15 ч.

Гидрохлортиазид выводится почками практически в неизменном виде (>95%).